在最新一代的《生化危机4》中，发烧友将 表演《生化危机2》的男主角里恩(Leon)，里恩在本代中已成为美国政府的顶尖探员，为了执行查找美国总统女儿的 使命， 深刻欧洲的某个村落， 遭逢到整村的狂暴村民，而陷入苦战  。

不同于系列作传统的2D背景3D人物 体现手法，本代将采纳 彻底3D化的 模式出现，场景的 规模也 扩充许多，不单 视线更加 广大、行动更为灵便，游戏的进行也更加连贯，不再出现以前系列作传统的开关门读取画面  。 

在系统方面，因应全3D化的 革新，发烧友角色的行动也更加的 自由，并加入了新的行动按钮，除了原本以刀枪的 突击之外，还 可以搭配包含跳跃、翻墙、掀梯、破窗、脚踢...等各种因应情况而生的行动，例如 可以手枪射击敌人脚部，让敌人跪倒，再以脚踢的 模式 战胜敌人，或者像是动作电影普通，施展翻墙破窗等矫健帅气的 本领  。

系统重要由第一人称视点以及另外两种第三人称新视点所组成，游戏中将以这三种视点交替进行，游戏的操作 根本上与先前《生化危机》系列 雷同  。与以前的《生化危机》系列作传统不同，在《生化危机4》中，发烧友的 膂力计量表与残余弹药数将会直接显示于画面上， 复原 膂力依然是 使用系列作中为大家所熟知的药草与急救喷雾罐，而游戏选单与以前的作品 几乎是一样的  。